中科院上海微系統(tǒng)所在腫瘤早期可視化預(yù)警方面取得重要進(jìn)展

根據(jù)國家癌癥中心最新統(tǒng)計(jì)，我國惡性腫瘤新發(fā)病例為380.4萬例/年，死亡病例為229.6萬/年。原發(fā)腫瘤早期預(yù)警技術(shù)的發(fā)展不僅對(duì)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)人群大規(guī)模篩查、提高腫瘤患者生存率具有重要應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)在腫瘤發(fā)生機(jī)制研究方面具有極為重要的科學(xué)價(jià)值。目前，CT、MRI等傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)對(duì)直徑小于1-3mm的腫瘤病灶難以分辨，無法滿足腫瘤早期預(yù)警的需求。循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測則存在可靠性低、無法原位觀察的缺點(diǎn)。此外，腫瘤代謝標(biāo)志物檢測存在普適性差、無法實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)可視化預(yù)警等缺點(diǎn)。因此，目前在腫瘤早期可視化預(yù)警領(lǐng)域，相關(guān)技術(shù)仍極度匱乏。針對(duì)上述困境，中國科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所丁古巧團(tuán)隊(duì)與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群團(tuán)隊(duì)合作，提出利用氮摻雜石墨烯量子點(diǎn)（N-CDs）實(shí)現(xiàn)了正常細(xì)胞腫瘤化過程的極早期可視化預(yù)警的新策略。該策略已成功應(yīng)用于49例臨床樣本的腫瘤細(xì)胞篩查，為腫瘤早期臨床檢測與篩查提供了一種低成本、高精準(zhǔn)、普適的腫瘤成像手段。?

團(tuán)隊(duì)利用代謝組學(xué)技術(shù)，篩查了4590種差異代謝產(chǎn)物，繪制了腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的代謝差異圖譜，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖酵解水平明顯高于正常細(xì)胞。該差異化的代謝模式引起腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)NAD+池水平升高約4.5倍。更重要的是，在原位癌發(fā)生早期，細(xì)胞即出現(xiàn)代謝模式由線粒體內(nèi)的有氧磷酸化向胞質(zhì)內(nèi)糖酵解過程的轉(zhuǎn)變。因此，實(shí)現(xiàn)胞質(zhì)內(nèi)糖酵解過程中重要標(biāo)志物NAD+的細(xì)胞內(nèi)偵測可實(shí)現(xiàn)腫瘤早期可視化預(yù)警。聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)通過石墨烯量子點(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)其與胞質(zhì)內(nèi)NAD+之間的熒光共振能量轉(zhuǎn)移，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖酵解過程的可視化熒光偵測。結(jié)果表明，基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移作用的傳感過程，NAD+可特異性地將石墨烯量子點(diǎn)的熒光強(qiáng)度增強(qiáng)至原強(qiáng)度6倍以上。在小鼠肝臟自發(fā)瘤模型中，現(xiàn)有成像技術(shù)可在藥物誘導(dǎo)24周后實(shí)現(xiàn)原位腫瘤病灶的檢測。相比之下，基于N-CDs的成像策略，可在藥物誘導(dǎo)20周即實(shí)現(xiàn)原位微小病灶的熒光標(biāo)記，檢測時(shí)間大幅提前4周。（圖1）。?

圖1. 藥物誘導(dǎo)下小鼠肝臟自發(fā)瘤模型中肝臟的Ki67染色及石墨烯量子點(diǎn)染色結(jié)果?

此外，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)基于上述進(jìn)展進(jìn)一步開發(fā)了可用于腫瘤臨床診斷的快速診斷試劑盒原型。該試劑盒對(duì)至少13種腫瘤細(xì)胞系的特異性標(biāo)記率高達(dá)96.15%。最后，團(tuán)隊(duì)利用N-CDs對(duì)所收集的49例尿液、胸水、玻璃體和血液等臨床樣本進(jìn)行腫瘤細(xì)胞篩查。結(jié)果表明，N-CDs可高效甄別樣本中的腫瘤細(xì)胞，提示樣本來源的患者可能具有泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及視覺系統(tǒng)原發(fā)腫瘤病灶或多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶的存在。在臨床樣本的腫瘤細(xì)胞檢測中，該技術(shù)檢測具有時(shí)間短（1小時(shí)出報(bào)告）、操作簡易（具有標(biāo)準(zhǔn)化流程），精度高（單細(xì)胞水平）和準(zhǔn)確性好（準(zhǔn)確性＞79.31%）等優(yōu)勢。?

該研究結(jié)果提示N-CDs在微小腫瘤病灶的原位早期檢測中發(fā)揮了重要作用，同時(shí)為腫瘤患者術(shù)中轉(zhuǎn)移病灶的探查，健康人群尿液等腫瘤篩查提供了原型試劑盒，具有廣闊的市場前景。相關(guān)研究成果以“Imaging Cellular Aerobic Glycolysis Using Carbon Dots for Early Warning of Tumorigenesis”為題在線發(fā)表于Advanced Materials (IF=27.398)。論文第一作者為上海九院博士生李吉鵬和中科院上海微系統(tǒng)所助理研究員楊思維博士，通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科范先群教授、周慧芳教授，中科院上海微系統(tǒng)所丁古巧研究員和蘇州大學(xué)康振輝教授?；谏鲜鲅芯砍晒?，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)兩項(xiàng)國家發(fā)明專利（申請(qǐng)?zhí)枺?02011164540.5, 202011222226.8），提出并建立了“基于碳氮熒光量子點(diǎn)的有氧糖酵解檢測技術(shù)”和“碳氮量子點(diǎn)腫瘤細(xì)胞檢測技術(shù)”兩項(xiàng)領(lǐng)先技術(shù)，并已經(jīng)與藥企積極溝通，推進(jìn)科技成果市場轉(zhuǎn)化。?

　　原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202005096?